宫颈癌疫苗对国人到底管不管用？
受逸曜的邀请，有幸主持一期关于宫颈癌疫苗的论坛，这里将讨论内容分享给大家共享。本次获得了一个荣誉称呼“冷老师（网名：lin冷无冰）”，但我心肠热哦。下次发一份科普版。
来源：杭州逸曜iPharmacare（ID：ipharmacare2011）
今天我们来一本正经地聊聊HPV 这个小坏蛋（噢不，是病毒）带来的麻烦事儿。HPV 嘛，就是人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus），简称 HPV 病毒，是一个拥有 100 多个型号的家族。有出差在身体表面皮肤和粘膜部位的，也有周游在口咽部位的，肛门生殖道的，嗯，还是挺活跃的，也挺常见的一种病毒。听说有个HPV疫苗在中国上市，防癌功效70%，哇，好神奇。但随之而来的是网络上一片质疑声。
那么该疫苗是否真的为淘汰版？对中国人不那么管用？……为此准备了本期内容。
第一部分：
聊聊 HPV 这个小坏蛋，带来的麻烦事儿
我国女性宫颈癌发病率
宫颈癌是我国女性发病率第二的生殖系统恶性肿瘤，冠军是乳腺癌，每年约有13万新发病例，死亡8万例，高发年龄为50—55岁。偶尔会听到身边朋友/亲戚/同事得了宫颈癌，有木有，不开森。
肿瘤登记中心2015年报：全国女性排名前十位的恶性肿瘤发病率（外圈）及死亡率（内圈）
如此特别的宫颈癌
人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是导致宫颈癌必要条件（唯一病因明确、唯一可以早期预防和治疗的癌症），所以只需要进行早期预防，或者感染后干预，阻断HPV病毒持续性感染，就可以预防宫颈癌。如果梅艳芳多了解点医学的常识，也许可以不死，也许至今她仍然可以活着为她的歌迷歌唱……
目前预防宫颈癌最为有效的两大措施：1、包括对少女和女性进入性活跃期之前接种疫苗；2、对女性开展筛查发现早期癌症并提供早期治疗以防病情恶化。
第一位阐明HPV是引起宫颈癌关键因素的德国科学家楚尔-豪森也于2008年被授予了诺贝尔医学生理学奖。
HPV病毒及可引起哪些癌症？
根据基因组DNA序列的差异，HPV病毒被分为100多种类型，其中40个以上的型别与生殖道感染有关。根据HPV病毒与癌症发生的危险性高低，科学家将HPV病毒分为高危型HPV病毒和低危型HPV病毒。持续性高危HPV病毒感染才会导致宫颈癌。（关键词：长时间、持续感染、高危型、有机会）
高危型HPV病毒主要有HPV16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59和 68型。大约66%的宫颈癌与HPV16和HPV18相关。除了宫颈癌，HPV病毒还与以下癌症有关（数据来源：美国疾病防控中心，不同出处数据略有不同）。
为啥有这么多限定词呢？
感染HPV其实是一个常见的事情，从图可以看出，人从青少年时期开始就一直有HPV感染的检出，因此可以说，人人都是HPV感染的宿主。
（绿色曲线代表HPV感染的比例，蓝色曲线代表宫颈癌前病变，黄色曲线代表癌的发生，从图中比例不难看出，感染HPV和罹患宫颈癌的比例存在巨大的差别。）
正常情况下，绝大多数HPV感染都会被免疫系统在1—2年内清除（低危型HPV需要5-6个月，高危型HPV需要8—24个月，年轻清除能力强，这一点和年龄越大、发生HISIL的几率越高也相符），所以短暂的感染不是什么大事儿，不用忒在意。就类似于你得了一次病毒感冒，甚至可能还没有出现感冒症状，病毒就已经从体内被清除了。
麻烦的在这儿
真正导致麻烦是那些持续存在的病毒感染，若是同一亚型的HPV病毒持续存在超过2年以上，那么就会有机会（注意，是有机会，不是必然）导致宫颈的癌前病变（癌前病变不是癌，也不是癌症的初期阶段，它只是良性疾病向恶性疾病过渡的一个阶段）。
不过从癌前病变发展到癌也是一个漫长的过程，通常需要10-15年的时间，这段时间足够我们检查监测，并及时出手干预，达到预防宫颈癌的目的。
感染了 HPV 需要治疗吗？
很多患者会问，既然感染了HPV病毒，那需要怎么治疗，吃什么药？目前来说，HPV 是没有任何药物可以治疗，主要还是靠自身的免疫力清除病毒。
所以千万不要盲目相信中药或者有其他特效药，秘方可以转阴、治愈等谎言，不然你的钱包和家人都会严重受损哦！
第二部分：
前面啰嗦了一大堆，都没见到疫苗的影子，严重偏离主题
不过有了前面的啰嗦，再来看宫颈癌的预防，就容易的多啦
目前有哪几种HPV疫苗？
备注：X价表示能预防X种型HPV病毒。
目前，在我国上市的HPV疫苗只有葛兰素史克（GSK）公司生产的HPV二价疫苗（希瑞适®），针对HPV-16、18两种亚型。默沙东生产的HPV疫苗覆盖更广的HPV亚型，对于预防疾病范围也是更广。美国癌症学会（ACS）发布的2016版HPV疫苗接种指南，肯定了默沙东公司生产的四价、九价疫苗的预防效果。就目前而言，四价、九价疫苗相比二价疫苗优势是显而易见的。
接种时间
ACIP2005年至2015年HPV疫苗接种指南总结表
（表格中一处笔误：2009年，男性：9—26岁可以接种，非9—36岁）
美国癌症学会（ACS）2016年7月19日在宇宙级CA杂志上在线发表2016版HPV疫苗接种指南，对HPV疫苗接种主要推荐意见如下：
1、疫苗接种对象为所有年龄在11-12岁的儿童，不分性别，与其他传统疫苗（百白破、流脑）一起常规接种。
2、第一针接种可以从9岁开始。
3、女性可接种2价、4价和9价疫苗。
4、女性可在13-26岁接种，男性可在13-21岁接种，且这两类人在之前未接种或未完成3次接种。
5、22-26岁男性可以考虑接种。
6、HPV疫苗应在13岁前完成接种，以增加有效率。如果延迟应尽早完成。
7、超过26岁的个体，存在男男性行为或有免疫功能缺陷（HIV）且之前未接种，推荐疫苗免疫。
8、ACS特别强调：应告知年龄22-26岁未接种或未完成接种的个体，于较大的年龄行HPV疫苗免疫在降低癌变风险方面作用受限。
现在有证据表明，HPV疫苗在青春期前和青春期早期的预防效力最强。2016版指南中最重要的推荐建议是所有11-12岁儿童，不分性别均行HPV疫苗免疫。接种年龄可以提前，但不能晚于13岁。另外，2016版ACS指南在ACIP推荐中增加了一条提醒：年龄22-26岁，继往未接种过疫苗或未完成接种的个体，应该被告知疫苗在减少患癌风险方面的效力会因为年龄过大而下降。
接种后能保护多长时间？
至于接种后保护期有多长，美国疾控中心的数据是 6 年、保护效果不随时间的推移而减弱。6 年的数据主要是因为该疫苗上市才 8 年，还需要更长的观察时间，HPV 疫苗是否有更长的保护期甚至终生有效，这个问题只有留给时间。
至于九价疫苗亦如此，2014年才上市。
二价、四价、九价疫苗安全性
二价疫苗安全性
2016.7.15在线发表于Pediatrics杂志上一项“涵盖7项临床III期系列研究，纳入超过15,000例男性和女性患者，年龄范围9至26周岁，分析和评估了两种HPV疫苗的安全性”的研究表明，九价HPV疫苗后最常见不良反应事件（发病率≥5%）为进针点的不良反应事件，如疼痛、肿胀和红斑。然而，因不良反应事件或其他疫苗相关的严重不良反应事件而终止接种的情况非常少见。
虽然九价HPV疫苗（Gardasil 9，默克公司）在进针点的不良反应事件较四价HPV疫苗（Gardasil，默克公司）更多，但总体来看，四价与九价HPV疫苗之间的不良反应事件发病率相差并不多。随着两种疫苗接种次数增多，不良反应事件的发病率也会出现升高。
最后研究人员总结称，对于9岁至26岁的人群，九价HPV疫苗的耐受性较好，且安全性上与四价HPV疫苗相近，鉴于九价HPV疫苗的有效性和安全性，建议推广接种工作，并纳入到计划免疫的范围内。
HPV预防性疫苗是否对疫苗中不包含的HPV类型提供交叉保护作用？
一项mata分析研究了疫苗对不包含其中的 HPV类型，即对HPV-31、33、25、52和58型的交叉保护作用，结果显示：四价疫苗对HPV-31型的持续感染有预防作用，而二价疫苗对HPV-31、33和45型的持续性感染以及2级以上CIN有预防效果。此外，一项针对12-15岁女孩的研究也证实，接种二价或四价疫苗后，受试者对不包含其中的HPV类型也产生了持续的高浓度的交叉中和抗体。然而，报道结果也显示，疫苗对不同的HPV类型的交叉保护作用稍有不同，二价疫苗对HPV 31和45型持续感染的预防效果随时间而逐渐减弱。
因此，关于两种疫苗的交叉效应明确结论尚需等待进一步的结果报道。
GSK公司生产的二价疫苗对中国人有效吗？
老外的HPV疫苗，是依据欧美人群流行病调查研发的；在美国，HPV 16/18两种亚型引起宫颈癌的比例是70%，那么我国宫颈癌是否也主要由这两种亚型引起呢？这就需要看我国人群HPV感染类型啦。
在万方、pubmed数据库中检索了“人乳头瘤病毒、型别分布、Meta分析、中国”等关键词，检索到多篇mata分析，均指出宫颈癌中HPV 16/18两种亚型占比约70%，所以对国人也是有效的。
不过需要指出的是，虽然我国宫颈癌中HPV 16/18两种亚型占比约70%，但不同地区除HPV-16型外（HPV-16是国内感染高危型HPV最常见的型别）其他主要型别分布有一定的差异（也就是说，HPV 16/18约70%是全国综合而言，除HPV-16外不同地区其他亚型占比差异较明显），尤其是HPV58和HPV52型，被认为是中国女性宫颈癌中继HPV16 和18 型之后的重要优势型别，其对中国女性的特异性致癌作用不容忽视。
“盗用”两张总结部分地区HPV分布状况图表
因此，不同地区女性注射二价疫苗后，那保护率可就不是说好的70%喽，不是在适宜年龄接种保护率也会下降，目前美国及世界卫生组织（WHO）认为能获得HPV疫苗保护的人群年龄为9-26岁，而最适宜接种年龄为11-12岁。另外，HPV疫苗对于无性生活史的女性效果最佳。
摘取部分文献数据（中国HPV型别分布Meta分析），如下：
1、一项人乳头瘤病毒在中国宫颈病变中感染及型别分布特征的Meta分析显示，宫颈癌HPV感染类型，HPV 16/18占比约69.7%，HPV- 58、52占比也很大。
2、一项亚洲女性人乳头瘤病毒感染及型别分布特征的Meta分析显示，其中宫颈癌HPV感染类型依次为HPV-16、18、58、33、52、45、31以及35，HPV 16/18占比约67%，除此外不同地区其他主要型别分布有一定的差异。HPV- 58、 52在东亚及东南亚占的比重也很大。
3、一项中国女性人乳头瘤病毒感染状况及高危型别分布的Meta分析显示，全国范围内前6位常见高危型HPV分布依次为：HPV-16（25.65%）、HPV-52、HPV-58、HPV-33、HPV-18（6.67%）、HPV-31型；南、北方除HPV-16型外其他主要型别分布有一定的差异。
其中宫颈病变【宫颈癌、癌前病变（CIN）】HPV感染类型依次为：HPV-16(39.19%)、HPV-58(11.65%)、HPV-33(8.36%)、HPV-52(6.41%)、HPV-31(5.67%)、HPV-18(5.15%)。
4、一项人乳头瘤病毒在国人宫颈病变中感染及型别分布特征的 Meta分析显示，全国范围内前5位常见高危型HPV分布依次为：HPV-16（33.54%）、HPV-58、HPV-18（8.93%）、HPV-52和HPV-33；南、北方除HPV-16型外其他主要型别分布有一定的差异。
其中宫颈癌HPV感染类型依次为HPV-16(60.57%)、HPV-18(12.71%)、HPV-33(5.88%)、HPV-58(4.77%)和HPV-52(3.97%)。
四价、九价疫苗益处明显，为啥不直接上市它们呢？
中国的新药评审制度和国际不接轨，根据中国《药品注册管理办法》，进口疫苗必须在国内用中国人进行临床试验才可以上市。【临床试验必须经过申报和审批环节后才可以开展，而美国不需要经过行政审批即可开始临床试验，会缩短时间】
其次，中国药监局要求HPV疫苗证明自己的有效性，必须在临床试验中，等那些没有被注射疫苗的被试出现癌症或者 2 级以上瘤变，才能证明那些注射了疫苗的患者的确得到了保护。【国外以“持续感染”判断是否有效，使用疫苗后如能降低持续感染率，就应判定疫苗可以降低癌前病变和宫颈癌发生，会明显缩短时间】
因此，中国的药品上市审批制度决定着新药上市至少需要 5－8年的时间。
二价疫苗：预防HPV16,18(GSK，2016年中国上市)
四价疫苗：预防HPV6,11,16,18(默沙东，2006年美国上市)
九价疫苗：预防HPV6,11,16, 18, 31, 33, 45, 52和58 (默沙东，2014年美国上市)
四价疫苗，可能不久会在中国上市，至于九价疫苗，那有点久远。
第三部分：
说完预防第1个大招，对少女和女性进入性活跃期之前接种疫苗；接下来简单谈谈，第2个大招：对女性开展筛查发现早期癌症并提供早期治疗以防病情恶化。
定期筛查
30 岁之前不建议筛查 HPV
定期联合筛查（TCT+HPV）的重要性：宫颈癌中，鳞状细胞癌约占80%，腺癌约占20%。尽管存在种族、民族和地理差异，据推测，发达国家宫颈鳞状细胞癌发病率和死亡率大幅下降是得益于有效的筛查。然而，在过去三十年中，宫颈腺癌有所增加，可能是因为宫颈细胞学筛查方法对腺癌不太有效。使用HPV检测的筛查方法可能会检测出更多的腺癌。HPV疫苗接种也可减少鳞状细胞癌和腺癌的发病率。
另外，据估计大约在全面接种疫苗20年后才会出现宫颈癌发病率的显著下降。在这一天来临之前，宫颈癌筛查依旧是预防宫颈癌的最佳方法，且筛查建议和HPV疫苗的接种状态无关。
第四部分：
日防夜防，最后还是没防止住，咋办
癌前病变及宫颈癌治疗简单介绍
一、宫颈上皮轻度非典型增生/ 低度鳞状上皮内病变（CIN1/LSIL）
1、可以随访观察，自行消失的概率约 60%，约 1 年左右复查一次即可；
2、如果查出了有 HPV 阳性，而 TCT 是阴性的话，一般建议 12个月后复查 TCT；
3a、如果 HPV 阳性，且为高危型感染，则12 月后应再次联合筛查（TCT + HPV），如果联合筛查均阴性，则3年时进行依据年龄的筛查，3年时筛查再次都为阴性，接下来按常规筛；
3b、若 TCT 正常，HPV 依然为高危感染，则应进行阴道镜下活检，根据活检再制定往后的计划。
二、宫颈上皮内瘤变二级以上/ 高度鳞状上皮内病变（CIN2-3/HSIL）
1、如合并 HPV 高危亚型感染的话，还是尽早遵医嘱采取相关的干预手段，如高频电波环切术（也就是俗称的利普刀，LEEP 刀）或锥切等；
2、若行局部手术切除后，需要定期进行联合筛查（TCT + HPV），结果无异常还需长期性复查。
三、如果发现是有疣体的话，一般都是建议用物理手段将疣体去除，改善症状和体征，而此时应尽量避免怀孕，一般建议一年以上未复发才进行怀孕工程。如果孕期有并发疣体的情况，一般建议积极处理，以免影响胎儿健康成长。
四、宫颈癌治疗原则：手术治疗原则上限于Ⅰ—ⅡA期的患者，不宜手术者采用放疗，放疗可用于各期宫颈癌治疗，ⅡB—ⅣA期宫颈癌以放疗为主。
化疗，对于复发和转移性宫颈癌患者、化疗无法有效改善预后和生活质量，只推荐有盆腔外转移和无法接受放疗或手术的复发性患者接受化疗。对于转移性宫颈癌，顺铂一直被认为是最有效的药物。然而，大多数发展为转移性疾病的患者已接受同步顺铂/RT作为主要治疗，可能对单药铂治疗不再敏感。基于顺铂的联合化疗方案，如顺铂/紫杉醇/贝伐珠单抗（1类）、顺铂/紫杉醇（1类）、顺铂/托泊替康（2A类），已在临床中被广泛研究。
简要总结
1、二价疫苗，理论上对我国人群罹患宫颈癌保护率约70%，对中国人也是管用的，不是淘汰版；但是，我国不同地区除HPV-16亚型外，其它亚型存在较大差异，也就是说，不同地区保护率不都是70%。
2、目前美国及世界卫生组织（WHO）认为能获得HPV疫苗保护的人群年龄为9-26岁，而最适宜接种年龄为11-12岁。另外，HPV疫苗对于无性生活史的女性效果最佳，有性生活后HPV感染常见了，疫苗对已感染的HPV亚型无效。也就是说不在推荐范围内接种，保护率会进一步下降。
3、九价疫苗，有效性已得到证实，预防HPV亚型涵盖了我国人群感染HPV的主要类型，不过由于新药评审制度的特性，在中国上市还需要漫长的过程。
4、接种过HPV疫苗的女性仍然需要定期接受宫颈癌筛查；定期接受宫颈癌筛查，就目前而言比接种疫苗更为重要。
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